Алоглиптин* (Alogliptinum)
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| алоглиптина бензоат | 17 мг |
| 34 мг | |
| (эквивалентно 12,5 и 25 мг алоглиптина соответственно) | |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: маннитол — 96,7/79,7 мг; МКЦ — 22,5/22,5 мг; гипролоза — 4,5/4,5 мг; кроскармеллоза натрия — 7,5/7,5 мг; магния стеарат — 1,8/1,8 мг | |
| пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 5,34/5,34 мг; титана диоксид — 0,6/0,6 мг; краситель железа оксид желтый — 0,06/0 мг; краситель железа оксид красный — 0/0,06 мг; макрогол 8000 — следовые количества; чернила серые F1 (шеллак — 26%, краситель железа оксид черный — 10%, этанол — 26%, бутанол — 38%) — следовые количества |
Таблетки, 12,5 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с нанесенными чернилами надписями «ТАК» и «ALG-12.5» на одной стороне.
Таблетки, 25 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с нанесенными чернилами надписями «ТАК» и «ALG-25» на одной стороне.
Фармакологическое действие - гипогликемическое.
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП.
Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной глюкозы.
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Всасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением средней Cmax в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалась клинически значимая кумуляция алоглиптина после многократного приема.
AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC0–inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0–24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временнóй зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Распределение
После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев Vd в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на хорошее распределение в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30%.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14С-меченого алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М2 (<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.
В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.
Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (Organic Anion Transporters, OAT1), третьего (OAT3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (Organic Cation Transporters, OCT2) типа.
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
После перорального приема 14С-меченого алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.
Отдельные группы пациентов
Почечная недостаточность. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести ХПН. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степенями почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией ХПН, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.
Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»). Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести AUC и Cmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы препарата при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, см. «Способ применения и дозы»).
Другие группы пациентов. Возраст (65–81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимое воздействие на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы препарата не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась.
Сахарный диабет типа 2 для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или инсулином.
повышенная чувствительность к алоглиптину или любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности на любой ингибитор ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз;
хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении;
тяжелая почечная недостаточность;
беременность, период грудного вскармливания в связи с отсутствием клинических данных по применению;
детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по применению.
С осторожностью: острый панкреатит в анамнезе (см. «Особые указания»); пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. «Особые указания»); комбинация с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. «Особые указания»); прием трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом (см. «Особые указания»).
Не проводились исследования применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямое или непрямое негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение препарата Випидия во время беременности противопоказано.
Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000; частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в эпигастральной области, ГЭРБ; частота не установлена — острый панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена — нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; частота не установлена — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, крапивницу.
Инфекционные или паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны иммунной системы: частота не установлена — реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин
Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450. В исследованиях по взаимодействию с другими ЛС на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимый эффект следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор P-gp), ингибитор α-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты
В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с изоформами CYP450 не ожидается, и выявлено не было.
В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором OAT1, OAT3 и OCT2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами P-gp.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими ЛС алоглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-gp и OCT2.
Алоглиптин не оказывал воздействие на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.
Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.
Рекомендуемая доза препарата Випидия составляет 25 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.
В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия, он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Випидия в один и тот же день.
При назначении препарата Випидия в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения.
При комбинировании препарата Випидия с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии.
В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом. В случае развития гипогликемии возможно уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона.
Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины не исследовались.
Почечная недостаточность. Пациентам с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина от >50 до ≤80 мл/мин) коррекция дозы препарата Випидия не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза препарата Випидия составляет 12,5 мг один раз в сутки.
Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (Cl креатинина от <30 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуем проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Випидия и периодически в процессе лечения.
Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция дозы препарата Випидия у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степеней (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому он не должен применяться у данной группы пациентов.
Пациенты старше 65 лет. Не требуется коррекция дозы препарата Випидия у пациентов старше 65 лет. Тем не менее, следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.
Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина.
Симптомы: какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Применение с другими гипогликемическими препаратами
С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндион) с метформином при одновременном применении с препаратом Випидия (см. «Способ применения и дозы»).
Неизученные комбинации
Эффективность и безопасность применения препарата Випидия в комбинации с ингибиторами натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами ГПП и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.
Почечная недостаточность
Так как пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется проводить коррекцию дозы препарата Випидия, рекомендуется оценить функцию почек до начала и периодически в течение лечения (см. «Способ применения и дозы»).
Препарат Випидия не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа (см. «Способ применения и дозы»).
Острый панкреатит
Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 3, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випидия прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата Випидия у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Печеночная недостаточность
Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Випидия не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг и 25 мг. В алюминий/алюминиевом блистере, 7 шт. 4 бл. в картонной пачке.
Такеда Айлэнд Лимитед. Брей Бизнес Парк, Килраддери, Ко. Уиклоу, Ирландия.
Владелец регистрационного удостоверения: Такеда Фармасьютикалс США, Инк. Уан Такеда Паркуэй, Дирфилд, Иллинойс 60015, США.
Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «Такеда Фармасьютикалс». 119048, Москва, ул. Усачева, 2, стр. 1.
Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.
russia@takeda.com
www.takeda.com.ru
По рецепту.
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
